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Lincoln Burrows está no corredor da morte acusado de um crime que ele não cometeu. Michael Scofield, seu irmão, bola um plano para tirá-lo da prisão: assalta um banco, é julgado e consegue ir parar no mesmo presídio onde está Lincoln.

E Scofield, que é engenheiro, trabalhou na restauração do presídio e conhece sua estrutura nos mínimos detalhes. Mas o dia da execução está chegando, e ele tem pouco tempo para colocar o plano em prática e conseguir fugir de lá com o irmão.

O crime do qual Lincoln Burrows é injustamente acusado é nada menos que o assassinato do irmão da vice-presidente dos EUA. E ele vai parar no corredor da morte na cadeia de Fox River.

Convencido de que o irmão é inocente, Michael Scofield bola um plano mirabolante para tirá-lo da prisão, em cuja reforma ele havia trabalhado como engenheiro e, condenado por um assalto a banco, é condenado a cumprir pena no mesmo lugar.

Mais do que conhecedor de cada canto da penitenciária, Scofield tatua pelo corpo todo o mapa da prisão, nos mínimos detalhes, mas de uma forma que só ele consegue decifrar.

E ele tem um plano e um cronograma para conseguir tirar o irmão de lá, mas esse plano depende de vários fatores e, pior, sofre a interferência de outros presos e de acontecimentos imprevisíveis na cadeia, o que deixam um constante clima de tensão na série.

Do lado de fora da prisão, Veronica, uma ex-namorada e amiga de infância de Lincoln, tenta as últimas medidas legais para tentar adiar a execução do prisioneiro e começa a descobrir uma assustadora conspiração por trás da morte do irmão da vice-presidente, encontrando pelo caminho dois agentes que, seguindo ordens de alguém muito poderoso, estão dispostos a qualquer coisa para que não se descubra a verdade.